Ovu svetinju je prema dostupnim podacima podigao u 11. veku vizantijski car Roman Diogen, u znak zahvalnosti pustinjaku Svetom ocu Prohoru Pčinjskom koji mu je prorekao da će postati car. O pustinjaku se zna da je još kao mladić otišao u pustinju, prvo u nagorički kraj, a potom u planinu Kozjak. Jedini čovek koji ga je ikada sreo, kako se pripoveda, bio je upravo vizantijski car Roman Četvrti Diogen. Da nije bilo njihovog susreta verovatno se o pustinjaku ne bi ništa znalo, jer je on preko 30 godina živeo u samoći. Roman Diogen je kao vojskovođa lovio u Kozjaku i tom prilikom, sledeći ranjenu srnu, došao do pećine gde se podvizavao svetitelj koji mu je prorekao da će biti car i - tako bi.
Zanimljivo je da je prvobitna odluka cara Diogena bila da sagradi crkvu u Starom Nagoričanu, potražio je Prohora, ali je našao njegove mošti. Kada su njegovi ljudi došli sa namerom da odnesu mošti, one su ostale prikovane za zemlju. U tome su videli njegovu želju da ostane i počiva tu, gde je i napravljena mala crkva od rečnog kamena i tu je položeno njegovo telo koje mirotoči i dan-danas. Oko 200 godina posle toga, nad tom crkvom je sveti kralj Milutin podigao veću, koju su oslikali poznati slikari njegove kraljevske radionice Mihailo i Evtihije.
Kroz istoriju manastir dobija nove ktitore, pa je tako poslednja faza gradnje manastirske crkve Svetog Prohora delo komita-četnika, boraca za slobodu od 1903. godine u vreme igumana Vladimira Protića. Manastir je duhovni i prosvetiteljski centar ovog kraja, bio je u svojoj istoriji i ženski i muški manastir.
Od prošle godine u Eparhiji vranjskoj sve je u duhu obeležavanja dva značajna jubileja - 950 godina od izgradnje manastira i 700 godina od upokojenja drugog ktitora manastira Svetog kralja Milutina.
- Manastir Svetog Prohora veliki je duhovni svetionik na ovim prostorima naše otadžbine. Ove godine obeležava devet i po vekova svog postojanja, a obeležavanje ovog velikog jubileja na visokom crkvenom i državnom nivou, znak je da je manastir kao duhovni svetionik prepoznat i kao čuvar srpskog nacionalnog identiteta - kaže, za "Novosti", starešina manastira arhimandrit Metodije Marković.
Prema rečima arhimandrita Markovića, ovaj veliki jubilej za manastir, a ujedno i za celokupni pravoslavni svet, od posebnog je značaja iz više razloga:
- Manastir Svetog Prohora je jedan od najstarijih manastira u Srbiji. NJegov istorijski značaj posebno je važan, jer u svojoj dugoj istoriji pod svodovima manastirskog hrama, a oko kivota Prepodobnog Prohora, sabirale su se mnoge značajne ličnosti, počevši od prvog ktitora manastira vizantijskog cara Romana Diogena, preko svetog kralja Milutina Nemanjića, koji je obnovio manastir u 14. veku, zatim svetog sveštenomučenika igumana Vladimira Protića. Manastir je kroz svoju bogatu istoriju preživljavao sve istorijske prilike i neprilike kao i naš pravoslavni narod ovih krajeva, vršeći svoju misiju oboženja i duhovnog prosvećenja, kako monaha koji su živeli u njemu, tako i svih verujućih koji su dolazili. U današnje vreme, manastir nastavlja svoj duhovni put, vršeći svoju misiju kroz liturgijski i bogoslužbeni život.
Veliki značaj za Severnu Makedoniju
Manastir ima veliki značaj ne samo u duhovnom smislu za Severnu Makedoniju. Naime 2. avgusta 1944. godine, u manastiru Sveti Prohor Pčinjski održano je zasedanje Antifašističke skupštine narodnog oslobođenja Makedonije, koje je odlučilo da se osnuje makedonska država kao članica federalne Jugoslavije. Ovaj događaj se u Severnoj Makedoniji slavi kao Dan državnosti.
Nedavno je obnovljena i isposnica Svetog Prohora Pčinjskog, koja se nalazi na oko dva kilometra iznad manastira. Malena isposnica je mesto gde je svetac proveo veći deo ovozemaljskog života i upokojio se. Do nje se stiže uskom planinskom stazom, a u nju se može ući samo puzeći.
U impozantnom manastirskom kompleksu, pored crkve gde se nalaze mirotočive mošti, dominiraju dva konaka, među kojima takozvani vranjski konak, monumentalnih razmera, predstavlja jednu od najlepših građevina ovog tipa u Srbiji. Građen je između 1854. i 1862. godine, ponajviše zaslugom Hadži-Mihaila Pogačarevića, trgovca iz Vranja.